Οι σημαντικότερες κλινικές μελέτες που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της American Heart Association, Chicago, Νοέμβριος 2018

 

 

 

Χριστίνα Χρυσοχόου

 

Στις 10-12 Νοεμβρίου πραγματοποιήθηκαν οι εργασίες του συνεδρίου της American Heart Association στο Chicago. Οι κυριότερες μελέτες που παρουσιάστηκαν ήταν:

H μελέτη ENCORE-VT εισήγαγε την θεραπεία της κοιλιακής αρρυθμιογένεσης με την χρήση εντοπισμένης ακτινοβολίας με 25 Gy  μέσης διάρκειας συνεδρίας 5 λεπτών. Η μελέτη σε πληθυσμό 18 ασθενών, μέσης ηλικίας 66 ετών με 89,5% αυτών άνδρες,  οι οποίοι είχαν υποτροπιάζουσα κοιλιακή ταχυκαρδία και κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας 25%, έδειξε μείωση επεισοδίων κοιλιακής αρρυθμίας  κατά 94% στους 6 μήνες της παρακολούθησης. Οι επιπλοκές που αναφέρθηκαν ήταν παροδική κόπωση, δύσπνοια, ναυτία, ακτινική πνευμονίτιδα και περικαρδιακή συλλογή. Η 6-μήνη επιβίωση ήταν 89% και η ετήσια 72%, ενώ η ποιότητα ζωής βελτιώθηκε σε 5 από τις 9 παραμέτρους που αξιολογούνται με την χρήση του ερωτηματολογίου Short Form-36, στους 6 μήνες. Θα ακολουθήσει η μελέτη φάσης 2, ENCORE-MULTI, που θα μελετήσει 70 ασθενείς από 12 ερευνητικά κέντρα.

Η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής για την καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που φαίνεται να έχουν αναρρώσει από διατατική μυοκαρδιοπαθεια, ανέδειξε ένα ποσοστό 40% υποτροπών στην μελέτη ΤRED-HF. Σε πληθυσμό 51 ασθενών με μη-ισχαιμικού τύπου καρδιακή ανεπάρκεια με αρχικό κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας μικρότερο από 40% που λάμβαναν τουλάχιστον ένα φάρμακο καρδιακής ανεπάρκειας και είχαν δείξει βελτίωση του κλάσματος εξώθησης σε άνω του 50%, με καλές διατάσεις αριστερής κοιλίας, χωρίς συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας και τιμές N-terminal pro B-type natriuretic peptide <250ng/L, η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής  ανέδειξε υποτροπή της καρδιακής ανεπάρκειας σε 20 από τους 50 ασθενείς. Η μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη σε διακοπή και συνέχιση θεραπείας για 16 εβδομάδες και μετά ακολούθησε σχεδιασμό single-arm crossover, με την αρχική ομάδα που συνέχισε την θεραπεία να προχωρεί σε διακοπή αυτής. Τα καταληκτικά σημεία εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν μείωση του κλάσματος εξώθησης κατά 10%. Αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου της αριστερής κοιλίας καυτά 10%, διπλασιασμό του NtproBNP  σε τιμές μεγαλύτερες από 400ng/L. Η μελέτη ανέδειξε τους προβληματισμούς ότι δεν υπάρχει συχνά  ίαση από την διατατική μυοκαρδιοπάθεια αλλά βελτίωση, ενώ η διάκριση των ασθενών που δύναται να διακόψουν την θεραπεία χωρίς κίνδυνο υποτροπών μπορεί να βασιστεί σε συνδυασμό αποτελεσμάτων Nt-proBNP , μαγνητικής απεικόνισης της ίνωσης, ιστικής παραμόρφωσης από τις νεότερες τεχνικές υπερήχου και μέτρηση φλεγμονωδών βιοδεικτών και πιθανά και γενετικής ανάλυσης.

Η αξία της άσκησης τονίστηκε στις νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες της US Department of Health and Human Services (HHS). H έλλειψη φυσικής δραστηριότητας είναι υπεύθυνη για περίπου 75.000 θανάτους στις ΗΠΑ και στοιχίζει $117 δισεκατομμύρια στο Σύστημα Υγείας.  Προτείνεται η έναρξη άσκησης από την ηλικία των 3 ετών με τουλάχιστον 3 ώρες την ημέρα φυσική δραστηριότητα. Από την ηλικία των 6 έως των 17 ετών να ακολουθούν 60 λεπτά μέτριας ή έντονης έντασης άσκησης ημερησίως. Για τους ενήλικες συνιστάται 150-300 λεπτά έντονης έντασης αεροβικής άσκησης την εβδομάδα  ή συνδυασμός μέτριας με έντονης έντασης. Τα ηλικιωμένα άτομα και όσοι έχουν χρόνια προβλήματα ή αναπηρίες, να ακολουθούν συνδυαστική άσκηση με ασκήσεις ισορροπίας, αερόβιας άσκησης και μυϊκής ενδυνάμωσης. Οι γυναίκες σε εγκυμοσύνη και λοχεία να ασκούνται για τουλάχιστον 150 λεπτά την εβδομάδα. Το πιο σημαντικό μήνυμα που δίνουν οι οδηγίες είναι ότι έστω και η μικρή άσκηση είναι μια σημαντική αρχή για ένα υγιεινότερο τρόπο ζωής.

Η μελέτη EMPA-Heart Cardiolink-6 ανέδειξε ότι η θεραπεία με τον sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly)  σχετίζεται με ευεργετικές επιδράσεις στην αριστερή κοιλία (δομή και λειτουργία) σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η μελέτη συμπεριέλαβε 100 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν  στην empagliflozin 10 mg/day για 6 μήνες και έδειξε σημαντική μείωση της μάζας της αριστερής κοιλίας, της συστολικής αρτηριακής πίεσης, αύξηση του αιματοκρίτη σε αυτούς που έλαβαν το φάρμακο.

H μελέτη DECLARE-TIMI 58 μελέτησε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν τον SGLT2 inhibitor dapagliflozin (Farxiga/Forxiga, AstraZeneca). Η μελέτη συμπεριέλαβε 10.000 ασθενείς χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και 7000 ασθενείς με προ-υπάρχουσα νόσο. Στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο η dapagliflozin πληρούσε το κριτήριο της μη-κατωτερότητας για τα MACE. Στις δυο αναλύσεις αποτελεσματικότητας δεν έδειξε λιγότερη συχνότητα MACE (8.8% dapagliflozin και 9.4 στο εικονικό φάρμακο; hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.84 to 1.03; P = 0.17) αλλά έδειξε λιγότερη συχνότητα καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ δεν υπήρχε διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο. Η διαβητική οξέωση και οι λοιμώξεις στην γεννητική περιοχή ήταν συχνότερες με την dapagliflozin από το εικονικό φάρμακο.

Η μελέτη PIONEER-HF συνέκρινε την Sacubitril-Valsartan έναντι της Enalapril στην επίδραση στο NT-proBNP σε ασθενείς άμεσα σταθεροποιημένους από οξεία απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με και χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Τα ευρήματα της μελέτης υποστηρίζουν την στρατηγική έναρξης αγωγής άμεσα από την οξεία φάση της καρδιακής ανεπάρκειας. Η μελέτη συμπεριέλαβε 887 ενήλικες με ΚΕ ≤ 40% και NT-proBNP > 1600 pg/mL ή BNP > 400 pg/mL που σταθεροποιήθηκαν από οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και δεν λάμβαναν πια ενδοφλέβια διουρητική αγωγή ή ινότροπη θεραπεία.

 

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας και εμφάνισης υπερκαλιαιμίας μεταξύ των δύο φαρμακευτικών αγωγών. 

Στους ασθενείς με υποθυρεοειδισμό η υπερ-θεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για κολπική μαρμαρυγή. Σε πληθυσμό 174.000 ασθενών, μέσης ηλικίας 63, 8 έτη (65% γυναίκες), σε παρακολούθηση 6,3 ετών, τα αυξημένα επίπεδα της fT4 (ακόμα και στα ανώτερα φυσιολογικά όρια) οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο κολπικής μαρμαρυγής. Οι ασθενείς της μελέτης είχαν σε ποσοστό 7,4% χαμηλά επίπεδα fT4, 88,4% φυσιολογικά επίπεδα και 4,2% αυξημένα επίπεδα. Τα άτομα με φυσιολογικά επίπεδα διακρίθηκαν σε τέσσερις υποκατηγορίες: χαμηλά φυσιολογικά (0.75-0.90 ng/dL),μέσα φυσιολογικά (0.91-1.01 ng/dL), υψηλά φυσιολογικά (1.02-1.14 ng/dL) και πολύ υψηλά φυσιολογικά (1.15-1.50 ng/dL). Μετά από στάθμιση διαφόρων παραμέτρων τα άτομα με τα υψηλότερα επίπεδα fT4 είχαν 40% πιο αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής , κάτι που ήταν επίσης εμφανές σε όλες τις κατηγορίες 2,3 και 4 σε σύγκριση με την κατηγορία 1. Υπήρξε μια παρατήρηση ότι στην μελέτη χρησιμοποιήθηκε ως ανώτατο όριο της TSH το 6.68 mIU/L, το οποίο διαφέρει από το ευρέως χρησιμοποιούμενο του 4.5 mIU/L, οπότε μπορεί κάποια από τα επεισόδια της κολπικής μαρμαρυγής να έγιναν σε παρουσία υψηλών επιπέδων TSH. Κανείς από τους ασθενείς της μελέτης πάντως, δεν ελάμβανε θεραπεία θυρεοειδικών ορμονών.

Η μελέτη CAMELIA TIMI 61 μελέτησε τον ρόλο της Lorcaserin σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μελέτη συμπεριέλαβε 12.000 άτομα με BMI>27Kg/m2 υψηλού κινδύνου ή με καρδιαγγειακή νόσο, ηλικίας άνω των 40 ετών ή άνω των 50 με σακχαρώδη διαβήτη και έναν ακόμα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, που τυχαιοποιήθηκαν στην λήψη Lorcaserin, έναν αγωνιστή του serotonin 2C receptor που καταστέλλει την όρεξη. Οι ασθενείς έλαβαν lorcaserin (10 mg δυο φορές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο ενώ όλοι ακολουθούσαν υγιενοδιαιτητική αγωγή. Το καταληκτικό σημείο ήταν η εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη στους προδιαβητικούς ή στους ασθενείς χωρίς διαβήτη, η μεταβολή της HbA1c και η ρύθμιση του σακχάρου στους διαβητικούς ασθενείς. Στην αρχή της μελέτης 6.816 ασθενείς (56·8%) είχαν διαβήτη, 3.991 (33·3%) προδιαβήτη, και 1193 (9·9%) είχαν φυσιολογικές τιμές γλυκόζης αίματος. Στον πρώτο χρόνο οι διαβητικοί ασθενείς στην αγωγή με lorcaserin είχαν απώλεια βάρους έναντι των ασθενών σε εικονικό φάρμακο 2,6 kg (95% CI 2·3–2·9), 2,8 kg (2·5–3·2) οι προ-διαβητικοί, και 3,3 kg (2·6–4·0) οι φυσιολογικής γλυκόζης ορού (p<0·0001 es). Η Lorcaserin μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 19% στους ασθενείς με προδιαβήτη και κατά  23% στους ασθενείς χωρίς διαβήτη. Επίσης στους διαβητικούς ασθενείς μείωσε την HbA1C κατά 0,33%. Κύρια παρενέργεια της αγωγής ήταν η εμφάνιση υπογλυκαιμίας (12 [0·4%] έναντι 4 [0·1%] περιπτώσεων; p=0,054). Φαίνεται η Lorcaserin να μειώνει το σωματικό βάρος και να βελτιώνει την ρύθμιση του σακχαρώδη διαβήτη στα πλαίσια μιας υγιεινοδιαιτητικης αγωγής σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο.

Στην μελέτη CAMELLIA-TIMI 61 η lorcaserin μείωσε το πρωτογενές σημείο της επιδείνωσης της μικρο ή μακροαλβουμινουρίας, της επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου, του διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού ή της εμφάνισης νεφρικής νόσου προχωρημένου σταδίου 13%, (HR) =0,87 (P =.0064). Φαίνεται ότι η Lorcaserin, μειώνει και την πρόοδο της νεφρικής νόσου, ανεξάρτητα από τον καρδιομεταβολικό κίνδυνο.

Η φλεγμονή συνοδεύει τα καρδιαγγειακά νοσήματα σε αναλογία με την πρόοδο τους. Η μελέτη CIRT δεν κατάφερε να αναδείξει την χορήγηση χαμηλής δόσης μεθοτρεξάτης ως αγωγή μείωσης δεικτών φλεγμονής και καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου που βρίσκονταν σε θεραπεία με στατίνη. Η μελέτη περιέλαβε 4000 άτομα αλλά 170 ασθενείς στο σκέλος της μεθοτρεξάτης και 167 ασθενείς στην εικονική θεραπεία εμφάνισαν  μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου , μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιαγγειακό θάνατο. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην ανάγκη νοσηλείας για διενέργεια επαναιμάτωσης, ούτε στα επίπεδα των φλεγμονωδών δεικτών σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία, ενώ οι ασθενείς που λάμβαναν παράλληλα θεραπεία για καρκίνο ή αρθρίτιδα εμφάνισαν μια μη αναμενόμενη αύξηση των κακοηθειών, κυρίως το μη βασικοκυτταρικό καρκίνο δέρματος. Η μελέτη τερματίστηκε νωρίτερα στα 2,3 έτη παρακολούθησης. Η χορηγηθείσα δοσολογία μεθοτρεξατης ήταν 15 με 20 mg την εβδομάδα. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δεν συνηγορούν με τα αυτά της CANTOS , όπου ανέδειξε και μείωση φλεγμονωδών δεικτών και μείωση κλινικών σημείων (καρδιαγγειακών επεισοδίων και καρκίνου πνεύμονα).  Οφείλουμε εδώ να σημειώσουμε ότι στην μελέτη CANTOS οι ασθενείς είχαν επιτύχει μεγαλύτερη πτώση των επιπέδων της LDL -C, ενώ και οι δυο μελέτες αποδεικνύουν ότι η φλεγμονή παραμένει ενεργή στην καρδιαγγειακή νόσο και θα πρέπει η μελλοντική έρευνα να εστιαστεί σε άλλους στόχους , όπως η αναστολή του NLRP3 inflammasome και της IL-6. Η υπομελέτη της CANTOS  για την καρδιακή ανεπάρκεια που παρουσιάστηκε επίσης στα πλαίσια του φετινού συνεδρίου της ΑΗΑ, σε πληθυσμό 2173 ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, έδειξε δοσοεξαρτώμενη μείωση των επανανοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια σε όσους ασθενείς ανταποκρίθηκαν με μείωση των τιμών hsCRP.

Η μελέτη REDUCE IT  διερεύνησε την επίδραση της χορήγηση cosapent ethyl σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, υπό αγωγή με στατίνη και παραμένουσα υπερτριγλυκεριδαιμία, στην εμφάνιση ισχαιμικών επεισοδίων. Στην διπλή αυτή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη που συμπεριέλαβε 8179 ασθενείς (οι 70,7% σε δευτερογενή πρόληψη) με επίπεδα τριγλυκεριδιων 135 με 499 mg /dl και LDL-C  μεταξύ 41 με 100 mg/dl, τυχαιοποίησε τους ασθενείς σε 2g icosapentethyl δυο φορές την ημέρα ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές σημείο ήταν καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία επαναιμάτωση και ασταθή στηθάγχη σε χρονικό διάστημα παρακολούθησης 4,9 έτη. Φάνηκε ότι η εμφάνιση ισχαιμικών επεισοδίων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα της αγωγής (17,2% έναντι 22% [CI], 0.68 to 0.83; P<0.001). Στις παρενέργειες υπήρξαν περισσότερα επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής  (3.1% έναντι. 2.1%, P = 0.004 και σοβαρά αιμορραγικά σε 2.7% των ασθενών στην αγωγή με  icosapent ethyl έναντι 2.1% στο εικονικό φάρμακο (P = 0.06).

Η μελέτη VITAL συμπεριέλαβε 25,871 άνδρες και γυναίκες σε παρακολούθηση 5.3 ετών για το ρόλο της vitamin D στην εμφάνιση διηθητικού καρκίνου και καρδιαγγειακών συμβάντων. Καρκίνος διεγνώσθη σε 1617 άτομα (793 στην ομάδα βιταμίνης D και  824 στην εικονική θεραπεία; hazard ratio, 0.96; 95% confidence interval [CI], 0.88 - 1.06; P = 0.47). Καρδιαγγειακό επεισόδιο είχαν 805 άτομα (396 στην βιταμίνη D και  409 στην εικονική θεραπεία; hazard ratio, 0.97; 95% CI, 0.85 με 1.12; P = 0.69). Οι επιμέρους αναλύσεις έδειξαν 341 θανάτους, 0.83 (95% CI, 0.67 με 1.02); για καρκίνο μαστού, 1.02 (95% CI, 0.79 με 1.31); για καρκίνο προστάτη, 0.88 (95% CI, 0.72 με 1.07); για καρκίνο παχέος εντέρου, 1.09 (95% CI, 0.73 με 1.62); για καρδιαγγειακό επεισόδιο, 0.96 (95% CI, 0.86 με 1.08); για έμφραγμα μυοκαρδίου, 0.96 (95% CI, 0.78 με 1.19); για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 0.95 (95% CI, 0.76 με 1.20); για θάνατο από άλλα αίτια, 1.11 (95% CI, 0.88 με 1.40).

Συμπερασματικά φαίνεται ότι η χορήγηση συμπληρώματος βιταμίνης D δεν φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων ή κακοηθειών.